Selepas Britain mula menunjukkan simpati kepada kaum Arab Palestin, dan mula menyekat penghijrahan orang Yahudi ke Palestin, David Ben-Gurion menyeru orang-orang Yahudi bangun menentang Britain. Dia juga memulakan satu pergerakan yang menyeludup masuk orang-orang Yahudi ke Palestin. Semasa Perang Dunia II, David Ben-Gurion memberikan sokongan kepada Pihak Berikat sementara meneruskan penyeludupan orang Yahudi ke Palestin. Dia juga membenarkan perlaksanaan kerja-kerja sabotaj ke atas kepentingan Arab.

Impian David Ben-Gurion adalah untuk melihat padang pasir di Israel menyemarak dengan tumbuhan dan kehidupan kaum Yahudi. David Ben-Gurion membuat rumah di sebuah kibbutz pertanian bernama Sde-Boker di Negev.

Pada 14 Mei 1948, David Ben-Gurion selaku Pengarah Agensi Yahudi mengumumkan kemerdekaan negara Israel dan beliau dilantik menjadi Perdana Menterinya yang pertama merangkap Menteri Pertahanan. Dia bersara dalam tahun 1953, tetapi kembali menjadi Perdana Menteri dalam tahun 1955 sehingga melepaskan jawatan itu dalam tahun 1963. dia bergerak aktif dalam politik Israel sehingga tahun 1970 apabila dia bersara sepenuhnya dari lapangan politik.